Dario Siciliano

Dario Siciliano

Lunedì, 15 Giugno 2020 20:00

Il Trial sul propanololo in pillole

Treat-CCM: studio multicentrico randomizzato su propranololo negli angiomi cavernosi cerebrali familiari (genetici)

 

Data di inizio dello Studio:
11 aprile 2018
Data stimata di completamento dello Studio:
31 dicembre 2020

 

Responsabili:

Elisabetta Dejana, IFOM-FIRC Istituto di Oncologia Molecolare Milano

Roberto Latini, IRCSS-Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri, Milano.

 

La patologia

L’angioma cavernoso cerebrale (detto anche malformazione cavernosa cerebrale CCM) è una malattia cerebrovascolare che può presentarsi in maniera sporadica oppure nella forma ereditaria (genetica, familiare). La forma ereditaria è anche conosciuta come angioma cavernoso cerebrale familiare o malformazione cavernosa cerebrale familiare (FCCM). Si caratterizza per la presenza di singole o multiple lesioni che possono causare cefalee ricorrenti, crisi epilettiche, deficit neurologici focali transitori e progressivi e/o emorragie cerebrali. Il trattamento delle crisi epilettiche e delle cefalee è sintomatico.

La diagnosi di angioma cavernoso cerebrale è confermata mediante la tecnica di immagine per risonanza magnetica (MRI, magnetic resonance imaging) cerebrale, oltre allo screening molecolare dei geni mutati (test genetico) nella forma familiare.

Le persone con angioma cavernoso cerebrale eseguono regolari controlli con MRI, tecnica che permette di seguire l’evoluzione degli angiomi cavernosi cerebrali e l’insorgenza di lesioni vascolari cerebrali. Ad oggi, le procedure disponibili per le lesioni responsabili delle crisi epilettiche gravi debilitanti e/o dei deficit neurologici focali sono la rimozione neurochirurgica della lesione o la radiochirurgia stereotassica.

Per questo motivo è prioritario trovare un trattamento farmacologico efficace che possa incidere sulla progressione della malattia e ridurre la gravità degli eventi avversi.

 

Il propranololo, cos’è?

Il propranololo è un beta-bloccante non selettivo, che è risultato efficace nel trattamento di malformazioni vascolari come gli emangiomi cutanei infantili. Inoltre, sono stati riportati alcuni casi di angioma cavernoso cerebrale, dove l’uso del propranololo è risultato efficace nella riduzione della sintomatologia classica dell’angioma cavernoso cerebrale. Dato che il profilo di sicurezza del propranololo è ampiamente documentato in migliaia di pazienti di tutte le età e che è stata documentata la sua efficacia in altre malattie vascolari come l’emangioma infantile, il propranololo diventa un ottimo candidato per analizzare la sua efficacia terapeutica nell’angioma cavernoso cerebrale.

 

Qual è l’obiettivo primario dello studio?

L’obiettivo primario di questo studio è analizzare se il trattamento con il propranololo è capace di ridurre la gravità delle lesioni cerebrovascolari e gli eventi clinici nelle persone con angioma cavernoso cerebrale familiare (genetico, ereditario)

 

Quali sono i criteri di inclusione? Chi può partecipare allo studio?

  • Persone con angioma cavernoso cerebrale familiare sintomatici;
  • Persone con storia clinica con sintomatologia o eventi clinici: emorragia intracerebrale, ictus, deficit focale permanente o transitorio, epilessia, disabilità o qualsiasi altro sintomo neurologico associato all’angioma cavernoso cerebrale;
  • Individui adulti (>18 anni);
  • Consenso informato firmato per la partecipazione allo studio, prima del suo inizio.

 

Quali sono i criteri di esclusione? Chi non può partecipare allo studio?

  • Persone portatori di pacemaker o qualsiasi altra condizione incompatibile con l’esecuzione di una Risonanza Magnetica;
  • Bradicardia o blocco arterioventricolare di 2° o 3° grado, ipotensione sintomatica;
  • Diabete instabile;
  • Asma bronchiale grave;
  • Insufficienza epatica o renale;
  • Indicazione per verapamil e diltiazem;
  • Ipersensibilità nota al farmaco in sperimentazione (propranololo e/o suoi eccipienti),
  • Chirurgia cerebrale pregressa (<6 mesi);
  • Gravidanza e allattamento; donne in età fertile non protette da misure anticoncezionali adeguate;
  • Partecipazione ad un altro studio clinico;
  • Incapacità a seguire le procedure dello studio.

 

Farmaco in studio

Il propranololo in questione appartiene alla classe dei beta-bloccanti. L’uso del propranololo è indicato nei casi di ipertensione arteriosa, angina pectoris, ansia, tremori essenziali, aritmie cardiache, tachicardia su base ansiosa, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e tireotossicosi, profilassi post-infartuale e feocromocitoma.

Il farmaco sarà assunto oralmente e la dose di inizio raccomandata per le persone arruolate allo studio clinico e randomizzate al gruppo sperimentale (propranololo) subirà poi un aumento.

 

Come avviene lo studio - Flowchart

Treat-CCM è uno studio randomizzato, in aperto, controllato e multicentrico. Lo studio includerà persone con angioma cavernoso cerebrale familiare che presentino i criteri di eleggibilità (inclusione). I pazienti verranno randomizzati centralmente con una proporzione di 2:1(propranololo: trattamento standard). La lettura degli esami MRI sarà centralizzata così come la valutazione degli eventi avversi.

 

 

A quali esami verrò sottoposto?

Oltre alla MRI le persone che faranno parte dello studio verranno sottoposte a cadenza stabilita ad ECG e ad esami del sangue, sono previsti 4 prelievi di sangue in coincidenza con l’inizio dello studio, dopo 4 settimane e durante le visite neurologiche indicate (12 e 24 mesi) per meglio valutare alcuni analiti presenti nel sangue, di cui è importante conoscere l’eventuale ruolo nell’influenzare l’andamento della patologia.

Le persone che faranno parte dello studio avranno l’opportunità di poter far conservare i campioni biologici nella biobanca dell’IRCSS-Istituto di Ricerche farmacologiche Mario Negri di Milano per condurre possibili studi futuri nell’ambito della patologia.

 

Chi è il promotore della Biobanca?

La biobanca verrà istituita nell’ambito dello studio Treat-CCM, promosso dall’IFOM e dall’IRCSS Mario Negri, organizzazioni senza scopo di lucro che operano nel campo della ricerca biomedica. La Biobanca ha sede nei locali del Centro Risorse Biologiche dell’IRCSS mari Negri, Biobanca SATURNE.

 

Cos’è una biobanca?

La biobanca è un servizio senza scopo di lucro di raccolta, conservazione, trattamento e distribuzione di materiale biologico umano. Essa costituisce un importante strumento per la ricerca biomedica, in quanto il materiale biologico conservato viene messo a disposizione della comunità scientifica sulla base di procedure standardizzate e di regole finalizzate sia alla tutela dei diritti, della dignità e della riservatezza dei singoli donatori, che alla tutela della collettività.

 

Perché è importante istituire una biobanca?

L’istituzione di una biobanca consentirà in futuro di approfondire le conoscenze scientifiche relativamente all’angioma cavernoso cerebrale. Nella biobanca verranno conservati campioni di sangue intero, siero e plasma dei soggetti che partecipano allo studio. I dati clinici ad esso associati, tratti dalle cartelle cliniche, saranno trattati secondo procedure condivise a livello nazionale e internazionale, per essere eventualmente utilizzato per indagini future, che potrebbero includere anche analisi genetiche.

 

Contatti:

Roberto Latini, MD

+390239014454

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Silvia Lanfranconi, MD

+390255033870

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Centri Coinvolti:

IRCCS Centro Neurolesi "Bonino Pulejo"

 

Messina, ME

Contatto: Emanuela Mazzon

+3909060128172   

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Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico

 

Milano, MI

Contatto: Silvia Lanfranconi

+390255033870   

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Fondazione IRCCS Ist. Naz. Neurologico Carlo Besta

 

Milano, MI

Contatto: Maria Rita Carriero

+390223943310   

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ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda

 

Milano, MI

Contatto: Laura Tassi

+390264442874   

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Fondazione Policlinico Universitario "A. Gemelli"

 

Roma, RM

Contatto: Roberto Pallini

+39063015343   

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IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza

 

San Giovanni Rotondo, FG

 

Contatto: Marco Castori

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Possono accedere solo ed esclusivamente le persone con Angioma cavernoso cerebrale ereditario (forma familiare genetica che è la forma rara).
Come vi è già noto il CoReMaR (Coordinamento Regionale Malattie Rare) ha aderito alla iniziativa di AReSS Puglia di avvio e sviluppo di una piattaforma tecnologica chiamata Accasa.
Siamo di fronte ad una occasione unica: possiamo contribuire a ciò che ha come obiettivo finale la “televisita e la teleassistenza”. Sebbene il suo sviluppo sarà in più fasi, importante è partire assieme con la consapevolezza che insieme si può fare!
 
https://covid19-segnalazioni.sanita.puglia.it/public/fp/home per l’iscrizione.
Chi è affetto da malattia rara ha un accesso specifico e digita direttamente sulla Sezione Malattie Rare.
In questa sezione il paziente o il suo familiare per lui inseriscono i dati ed il numero di cellulare.
Poiché la stessa malattia può essere denominata diversamente si è scelto che all'accesso sia indicato il codice di esenzione, quindi è utile recuperarlo prima dell'adesione, inizia per R........ Vi ricordo che la legge italiana riconosce 452 codici di esenzione (LEA).
A questo punto l'assistito, compilando il questionario (trattasi di una scheda di monitoraggio), manifesta eventuali richieste di aiuto/bisogni e viene contattato entro 48 ore dall’operatore sanitario del Centro Territoriale Malattie Rare della ASL di appartenenza.
Questo primo contatto telefonico è l’occasione per il paziente e/o la famiglia di conoscere il medico responsabile del Centro Territoriale Malattie Rare della propria ASL che potrà comprendere meglio la richiesta indicata nella piattaforma Accasa e trovare le soluzioni possibili e percorribili.
Il Coordinamento ha la supervisione su tutte le richieste e può dare valore oggettivo alle stesse, perché misurabili con questa modalità su tutto il territorio regionale. Ne deriverà il monitoraggio dell'organizzazione della cura nei diversi territori/ASL.
Solo quando la piattaforma Accasa/sezione malattie rare avrà preso corpo e sarà capiente di adesioni, si passerà alla seconda fase che, con la progressiva inclusione dei diversi ospedali della rete MR pugliese per i diversi gruppi di malattia, consentirà progressivamente le funzioni di televisita e teleassistenza.
 
Quindi tocca a noi e a voi dare forza a questo progetto, per il benessere di tutti MR.
Ci vorrà tempo. Ma a quel punto, anche fuori dall'emergenza CoVid, l'assistito potrà essere protagonista in un percorso di contatti periodici e diretti con il proprio referente clinico.
Chiamatemi pure o scrivetemi per eventuali segnalazioni ed eventuali difficoltà tecniche nell’adesione alla piattaforma. Conto sull’interazione e collaborazione consueta.
E un immenso grazie alla dottoressa Giuseppina Annicchiarico e al Dott. Giovanni Gorgoni di Aress Puglia.
 
La Presidente
Rita Treglia

Gentilissimi,

il Dipartimento di Psicologia dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca e Anacc Onlus stanno avviando un progetto di ricerca dal titolo

La qualità della vita lavorativa dopo la diagnosi di malformazioni cavernose cerebrali”.

Grazie alla Vostra partecipazione, potremo accrescere le nostre conoscenze in merito alla patologia da un punto di vista psico-sociale indagando quegli aspetti che limiterebbero o promuoverebbero il benessere, il reinserimento e l’esperienza occupazionale del paziente lavoratore con Malformazioni Cavernose Cerebrali (CCM).

Se sei un paziente con CCM che sinora non ha mai subito interventi neurochirurgici per il trattamento di esse e se sei in età lavorativa

(18-65 anni), potrai prendere direttamente parte alla ricerca cliccando sul link sottostante ed essere indirizzato alla compilazione del questionario.

Link questionario.

Vi ringraziamo vivamente per il Vostro contributo.

Venerdì, 10 Marzo 2017 11:58

Vademecum

Lions Club Maglie per ANACC Onlus
Un sentito ringraziamento al LEO CLUB MAGLIE che con la sua donazione ha consentito l’avvio del Vademecum per angioma cavernoso cerebrale .
Si necessitava di un fascicolo informativo che potesse giungere non solo nelle case ma anche presso i propri medici di famiglia e che fosse esaustivo delle problematiche che il “cavernoniano incontra”.
Il Vademecum verrà aggiornato con i supporti degli specialisti delle varie discipline che la patologia necessita.

La presidente 

Rita Treglia

 

DOWNLOAD DOCUMENTAZIONE

 

Lunedì, 27 Febbraio 2017 13:40

Eventi

 

LE MALATTIE RARE – ASSISTENZA E CONOSCENZA 5-6 Maggio 2017 Polo Didattico ASL LE Via Miglietta, 5
Per informazioni e iscrizioni: https://www.formazioneasllecce.it/Scarica la locandina qui

 

 

     

    

     

 

 

Lunedì, 27 Febbraio 2017 09:48

Chi siamo

Ci siamo conosciuti in rete, diverso tempo fa, noi tutti eravamo accomunati dall’esigenza di trarre informazioni l’uno dall’altro e di fare rete intorno alla soluzione dei nostri problemi quotidiani che potessero garantirci una migliore qualità di vita.
Siamo madri, padri o cavernoniani, cioè persone con angioma cavernoso cerebrale.
Abbiamo creato un primo gruppo su facebook: “Noi cavernoniani”. Il termine è stato coniato da Alessandro che all’età di otto anni aveva l’esigenza di identificarsi, termine che è piaciuto a tutti.
All’inizio si davano le solite dritte: quali centri, quale miglior modo per… e si condividevano fatiche e storie e speranze. Poi dopo essersi conosciuti, si è deciso di far nascere ANACC per avere una forma giuridica e cominciare a lottare per il diritto di tutti.

ANACC Onlus è nata il 25 luglio 2013 con l’obiettivo di promuovere, informare, formare non solo la comunità scientifica ma anche il paziente stesso. Sollecitare lo sviluppo e la diffusione delle ricerche scientifiche nel campo della diagnosi e della cura dell’Angioma Cavernoso Cerebrale Familiare.

ANACC supporta e sostiene anche chi ha la forma sporadica.

Si è costituito un Comitato Scientifico già in occasione del primo Convegno Nazionale “Non Tutti i Mal di Testa sono da Stress” del 21/09/2014 tenutosi a un anno dalla nascita; il lavoro per organizzarlo era già predittivo di quanta passione confluiva nella nostra rete.
Siamo cresciuti grazie al contributo di ogni persona che ha voluto collaborare.

Oggi ANACC è amica di TELETHON, del M.I.R., è nella rete AMaRe Puglia, ha consolidato rapporti e collaborazioni con altre associazioni (vedi sotto), presentato Progetti, presentato istanze per avere riconosciuto il diritto alla salute, è impegnata nell’inclusione scolastica, nei percorsi assistenziali.
Siamo in leadership con Angioma Alliance, Angioma Alliance UK, Angioma Alliance Canada, Angioma Alliance Brasil…

Collaboriamo attivamente con i centri di ricerca e abbiamo una rete di referenti regionali…
E siamo ancora nella fase di crescita…
Non si poteva fare nulla di ciò che abbiamo raggiunto se non grazie alla rete che si è creata:
alla famiglia cavernoniana che si allarga e accoglie, ascolta e forma.

La Presidente

Rita Treglia

 

ANACC fa ufficialmente parte di:

 

 


 

Le nostre storie

Marco

"Ciao, sono Marco e ho 36 anni. La mia storia inizia a 15 anni: un giorno avverto formicolii nella parte destra del corpo, e dopo poche ore tutto il lato destro del mio corpo è come morto. Non percepisco nulla al tatto, e non riesco a controllare i movimenti della mano e della gamba destra. In ospedale mi vengono diagnosticati 4 angiomi cavernosi cerebrali, uno dei quali si trova nel talamo e ha perso un po’ di sangue. L’intervento chirurgico per rimuoverlo sarebbe troppo pericoloso, vista la delicatezza della zona, e quindi si decide di non fare alcunché. Data la giovane età, recupero bene; riprendo pure a scrivere ma sono costretto a diventare mancino. La vita scorre normale: mi laureo, trovo lavoro, e quasi mi dimentico del problema. Però una sera, a 34 anni, avverto gli stessi sintomi di 19 anni prima, e la motivazione è la stessa. Il recupero è stato più faticoso perché non sono più un ragazzino e perché il talamo era già stato lesionato in precedenza, però ancora molto buono. Riesco a camminare in modo quasi perfetto, e la mano, con qualche difficoltà, mi permette di fare tutto. Spero di continuare così per un po’, e che la ricerca trovi qualche modo per rimuovere questa spada di Damocle."

Adele

"Mi chiamo Adele e ho quasi 37anni e la mia storia con il cavernoma inizia quando avevo all’incirca 18anni all’ultimo anno del liceo. Ero in procinto della maturità ma già da diverso tempo avvertivo strani formicolii su tutta la parte sinistra del mio corpo che anticipavano sensi di smarrimento successivi ,ai quali per fortuna sono sempre rimasta vigile ; ho sempre sottovalutato questi sintomi imputandoli come forma di stress per via della maturità. Una volta iniziata l’università presso la facoltà di giurisprudenza i disturbi si sono notevolmente accentuati, fu allora che decisi di parlarne con il mio medico di famiglia. Il quale dopo un’attenta e scrupolosa visita mi disse che c’era qualche cosa che non andava e decise di farmi visitare da un neurologo per valutare ulteriori accertamenti . Un mese dopo il neurologo non essendo convito da questi disturbi optò per un ECG che non evidenziò nulla inizialmente e poi successivamente una RM cerebrale. Due settimane prima della RM subito dopo un esame universitario accusai un fortissimo mal di testa al quale rimasi cosciente che venne scambiato per un forte rialzo pressorio. Il giorno della RM cerebrale più volte mi chiesero quanti anni avevo, e se avevo avuto dei mal di testa. Giorni dopo il referto della “risonanza” evidenziò un sanguinamento pregresso che copriva un angioma cavernoso cerebrale. Dopo aver letto il referto fu dura accettarlo e trovare la forza di andare avanti ma poi grazie ad una mia amica che gli diede il soprannome del “ rubinetto in testa che perdeva “ trovai la forza di superare il tutto ed accettarlo non so nemmeno io dove, trascinando con me anche i miei genitori. Girai diversi neurochirurghi italiani , alcuni mi dissero che non ero operabile altri invece che mi sarei dovuta operare ma che avrei dovuto aspettare l’evolversi del sanguinamento; tutti erano univochi su di una sola cosa” cavernoma profondo temporale destro”. Decisi di farmi operare e tra tanti scelsi colui che mi dava maggiore sicurezza. L’operazione è fu alquanto lunga e complessa e si scoprì che avevo cavernomi multipli. Dopo 9 ore ne sono uscita fuori brillantemente …….. nel 2003 sempre dopo un picco pressorio la RM ha evidenziato il formarsi di un nuovo “ cavernoma“ che convive con me ed è diventato una mia peculiarità ; ogni tanto zampilla ma per fortuna non crea problemi , così come non stanno creando problemi quelli che , poi, ho saputo avere anche nel midollo. Per anni ad ogni mio controllo mi sono chiesta se ero l’unica in Italia ad aver avuto questo problema sino a quando ho conosciuto per caso ad un convegno la nostra presidente e da allora mi sono unita alla” piccola grande famiglia di Anacc onlus” grazie alla quale mi sento maggiormente rappresentata . E so che d’ora in poi non sarò più sola se mi dovessi sentire male e sono fiera di essere una cavernoniana."

Giovedì, 23 Febbraio 2017 10:58

Articoli Scientifici

In aggiornamento...

 

Rhoa Kinase Inhibition With Fasudil Versus Simvastatin in Murine Models of Cerebral Cavernous Malformations.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27879448

Cerebral Cavernous Malformations: Review of the Genetic and Protein–Protein Interactions Resulting in Disease Pathogenesis
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5107910/

Cerebral Cavernous Malformation, Familial
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1293/

Endothelial exocytosis of angiopoietin-2 resulting from CCM3 deficiency contributes to cerebral cavernous malformation
https://www.nature.com/nm/journal/v22/n9/full/nm.4169.html

Cerebral cavernous malformations arise from endothelial gain of MEKK3–KLF2/4 signalling
https://www.nature.com/nature/journal/v532/n7597/full/nature17178.html

CCM-3/STRIPAK promotes seamless tube extension through endocytic recycling
https://www.nature.com/articles/ncomms7449

The cerebral cavernous malformation 3 gene is necessary for senescence induction.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25655101

CCM proteins control endothelial β1 integrin dependent response to shear stress
https://bio.biologists.org/content/3/12/1228.long

Strategy for identifying repurposed drugs for the treatment of cerebral cavernous malformation.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25486933

Lack of CCM1 induces hypersprouting and impairs response to flow.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24990152

Lesions from patients with sporadic cerebral cavernous malformations harbor somatic mutations in the CCM genes: evidence for a common biochemical pathway for CCM pathogenesis
https://academic.oup.com/hmg/article/23/16/4357/627919/Lesions-from-patients-with-sporadic-cerebral

Long-term natural history of incidentally discovered cavernous malformations in a single-center cohort
https://thejns.org/doi/abs/10.3171/2014.1.JNS131619?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&

Clinical course of untreated pediatric brainstem cavernous malformations: hemorrhage risk and functional recovery
https://thejns.org/doi/abs/10.3171/2014.2.PEDS13487?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed

Association of Cardiovascular Risk Factors with Disease Severity in Cerebral Cavernous Malformation Type 1 Subjects with the Common Hispanic Mutation
https://www.karger.com/Article/FullText/356839

Dynamic permeability and quantitative susceptibility: related imaging biomarkers in cerebral cavernous malformations.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24302484

Long-term seizure outcomes following resection of supratentorial cavernous malformations.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24075713

Research in the News: Study uncovers potential to alleviate tissue damage during strokes or transplant
https://news.yale.edu/2013/10/28/research-news-study-uncovers-potential-alleviate-tissue-damage-during-strokes-or-transpla

Sulindac metabolites 2015

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Giovedì, 26 Gennaio 2017 17:17

Cos'è il cavernoma

ANGIOMI CAVERNOSI
Gli angiomi cavernosi sono lesioni vascolari tondeggianti di aspetto somigliante ad un pop-corn o ad una mora, dal colorito brunastro e con una superficie irregolare e lobulata; si possono presentare in tutto il sistema nervoso centrale, e cioè a livello cerebrale, nel midollo spinale, nei nervi cranici, nei ventricoli cerebrali e a livello delle orbite e sono circa il 10% delle malformazioni vascolari di tutto il sistema nervoso centrale.
Si possono distinguere due quadri di presentazione:
• la forma sporadica: in cui il paziente di solito presenta solo un angioma cavernoso e non vi è storia familiare positiva per questo tipo di lesioni.
• la forma familiare: in cui solitamente gli angiomi cavernosi sono multipli e vi è una storia familiare di epilessia.

Patofisiologia.

Macroscopicamente gli angiomi cavernosi sono lesioni tondeggianti di aspetto multilobulato con un diametro variabile da pochi mm fino a 8-10 cm ed oltre. Non presentano una capsula e sono ben divisibili dal tessuto cerebrale circostante, che spesso presenta una gliosi (reazione infiammatoria-cicatriziale) reattiva. Microscopicamente gli angiomi cavernosi sono delle lesioni vascolari caratterizzate da larghi spazi vascolari, in parte trombizzati, tra cui non vi è tessuto nervoso. I vasi sia efferenti che afferenti degli angiomi cavernosi sono molto piccoli e spesso non visibili, e il flusso ematico è scarso lento. Le aree di trombosi e le pareti vascolari spesso sono calcifiche. Di solito sono presenti segni di pregressi sanguinamenti, come cisti contenenti sangue liquido e/o depositi di emosiderina (sostanza di degradazione del sangue). A volte possono essere a carattere totalmente cistico o calcifico (heamangioma calcificans).
L’aumento dimensionale degli angiomi cavernosi è spesso causato da piccole e ripetute emorragie, date da un’immatura proliferazione cellulare.

Cenni storici
Nel 1957 Crawford e Russell coniarono il termine malformazioni vascolari criptiche, in quanto gli angiomi cavernosi spesso sono di piccole dimensioni e clinicamente latenti ma che possono causare emorragie intracerebrali o presentarsi come lesioni con effetto massa. Molti angiomi cavernosi sono angiograficamente silenti. Nel 1976 Yasargil ha riportato la prima serie clinica di angiomi cavernosi. Fino a quel momento, gli angiomi cavernosi erano considerati delle entità cliniche rare. Con lo sviluppo sempre più veloce delle tecniche diagnostiche, prima la tomografia assiale computerizzata (TAC) e poi la risonanza magnetica (RM), che appare come la modalità diagnostica più sensibile a questo tipo di lesioni, sia la diagnosi che le conoscenze sugli angiomi cavernosi sono aumentate costantemente fino ad oggi.

Epidemiologia
Non vi sono dati disponibili sull’incidenza degli angiomi cavernosi nella popolazione italiana. Una stima può essere dedotta dai dati pubblicati nella letteratura scientifica.
La prevalenza dei cavernomi nella popolazione generale è dello 0.5% circa. Nelle serie di RM la stima si aggira ugualmente intorno allo 0.4-0.5%. Non vi è differenza di distribuzione in base al sesso. Il 25% dei casi interessano la popolazione pediatrica. La presentazione è multiple nel 90% delle forme familiare mentre solo nel 25% delle forme sporadiche si ha un angiomi cavernosi multiplo.
Fattori di rischio documentati sono la storia familiare positiva, con trasmissione autosomica dominante e precedenti trattamento di radioterapia, che fanno aumentare la frequenza di angiomi cavernosi de novo.
Recentemente sono stati identificati tra geni responsabili dell’insorgenza di angiomi cavernosi, che possono essere testati in laboratorio:
• CCM1 sul cromosoma 7q, generalmente conosciuto come KRIT1, responsabile dello sviluppo delle cellule arteriose
• CCM2 sul cromosoma 7p
• CCM3 sul cromosoma 3q
Comunemente la forma familiare viene definita come la presenza di uno o più cavernomi in almeno due membri della famiglia. I casi “familiari, comprendono dal 6 al 50% di tutti i casi. La forma familiare è più diffusa nei pazienti con discendenza ispanica, ma anche altre etnie presentano incidenza maggiore. I pazienti affetti dalla forma familiari, come detto, presentano lesioni multiple e spesso queste aumento di numero con l’età. Circa il 40% dei pazienti rimangono asintomatici nonostante la presenza di multiple lesioni.

Presentazione clinica
Gli angiomi cavernosi sono spesso asintomatici e la diagnosi ha natura incidentale, per l’esecuzione di esami T o RM per altre patologie.
La sintomatologia dei angiomi cavernosi è molto varia, in base alla localizzazione, dimensione e la tendenza al sanguinamento.
Le crisi epilettiche sono il sintomo più comune in circa il 55% dei pazienti. Non vi è differenza nei sintomi in base al genere. Per lo più i pazienti diventano sintomatici tra la terza e la quinta decade di vita. Le manifestazioni epilettiche nella maggior parte dei casi non sono collegate ad un evento emorragico acuto ma all’azione epilettogena dei depositi di emosiderina sul tessuto nervoso circostante. Il rischio stimato di sviluppare crisi epilettiche è dell’1.51% persona/anno mentre è 2.48% lesione /anno per quelli con lesioni multiple. Nel 40% circa dei casi di epilessia causata da un angiomi cavernosi, la terapia medica antiepilettica non è efficace nel controllo delle manifestazioni cliniche. La localizzazione nel lobo frontale presenta il più basso tasso di crisi epilettiche, mentre in quelli a localizzazione temporali, questo tasso è drammaticamente più alto.
Deficit neurologici focali possono essere presenti nel 12-45% dei pazienti, questi deficit possono essere transitori, progressivi, fissi. La cefalea può essere l’unico sintomo nel 25% dei pazienti: una storia di cefalea cronica è presente nel 3-52% dei pazienti affetti da angiomi cavernosi.
Le manifestazioni cliniche sono comuni sia alla forma familiare che a quella sporadica.
Un aumento delle dimensioni di un angiomi cavernosi è possibile durante la gravidanza e alcuni autori riportano le esperienze aneddotiche dove lo stimolo ormonale della gravidanza può far nascere de novo degli angiomi cavernosi e aumentare il rischio di sanguinamento di quelli già presenti. I dati sulle emorragie associate agli angiomi cavernosi sono discussi di seguito.

Localizzazione
Nella maggior parte degli studi circa il 70% degli angiomi cavernosi si localizzano nella porzione sopratentoriale del SNC: più frequenti nei lobi frontali e parietali, seguiti dai lobi temporali ed occipitali. Non vi è differenza significativa tra emisfero destro e sinistro.
Nel 25% dei casi la localizzazione è invece infratentoriale, dei quali in circa il 25% nel ponte, 17% a livello cerebellare. In circa il 5% tali lesioni si localizzazione a livello del midollo spinale.
Circa il 60% ha una localizzazione corticale o sottocorticale.

Storia naturale
Il problema centrale dei pazienti con angiomi cavernosi è la questione dell’emorragia. Gli angiomi cavernosi sono delle lesioni dinamiche che possono formarsi de novo, aumentare in volume ed andare incontro ad involuzione.
Il rischio annuo di una emorragia sintomatica dipende dalla presenza o meno di un precedente episodio di emorragia sintomatica:
- il rischio annuo di emorragia sintomatica nei pazienti senza pregressi sanguinamenti è dello 0.5%
- il rischio annuo nei pazienti con pregressi sanguinamenti è del 4.5%
Alcuni studi riportano un rischio di circa il 305 annuo, nei pazienti cha hanno avuto due o più episodi emorragici sintomatici. Fattori di rischio per una emorragia sintomatica sono: emorragia precedente, sesso femminile e la presenza di un angioma venoso associato all’angiomi cavernosi e la localizzazione nel tronco cerebrale.
Gli angiomi venosi sono delle varianti normali degli scarichi venosi intraparenchimali che appaiono più sviluppati e quindi visibile in RM. Circa il 25% degli angiomi cavernosi presentano un angioma venoso associato, ma alcuni autori suggeriscono che tutti gli angiomi cavernosi hanno un loro angioma associato e Tunica differenza è che solo alcuni di questi sono visibili alle indagini diagnostiche

In una serie di 139 angiomi cavernosi emorragici non trattati chirurgicamente, il recupero totale è riportato nel 43.3% dei casi, dopo un follow-up medio di 35 mesi, una disabilità residua nel 23.3% e una disabilità maggiore nel 6.7%.
L’evento emorragico sintomatico è quindi comunemente considerato come un primo campanella di allarme che deve allertare sia il paziente che il medico curante.
Gli angiomi cavernosi del comparto infratentoriale (tronco encefalico, cervelletto) hanno rispetto a quelli sovratentoriali una più alta incidenza di emorragie sintomatiche, compresa tra il 2.7% e il 5%, ed un più alto rischio di risanguinamento, tra il 21% ed il 30%. Oltre ad una maggiore tendenza al sanguinamento, gli angiomi cavernosi del tronco encefalico, hanno una maggiore frequenza di presentazione con deficit neurologici maggiori, in relazione ai delicati centri nervosi che sono localizzati in questa regione anatomica.

Trattamento
Le lesioni asintomatiche sono frequentemente diagnosticate in modo incidentale o in associazioni ad altre lesioni sintomatiche. I paziente asintomatici oppure con un quadro sintomatologico lieve (come la cefalea) possono essere candidati a controlli neuroradiologici e clinici di follow-up, visto il corso benigno della patologia. L’opzione chirurgica è da considerarsi in quei casi asintomatici in cui vi è una storia familiare positiva per emorragie cerebrali, nelle donne in previsione di una gravidanza.
La chirurgia ad oggi è il trattamento migliore sia in termini di outcome clinico, sia di controllo di malattia.

Come è noto, gli angiomi cavernosi sono le lesioni più epilettogene del SNC, a causa dei depositi di emosiderina per piccole emorragie intralesionali. Quelli che presentano rischio maggiore sono localizzati a livello corticale, nei lobi temporali, frontali e nella zona perilimbica. Nei pazienti con singolo episodio epilettico, è opinione comune iniziare prima una terapia farmacologica antiepilettica, al fine di controllare la sintomatologia. Se la lesione è facilmente aggredibile, presenta già una pregressa emorragia sintomatica oppure vi sono delle controindicazioni alla terapia epilettica, l’opzione chirurgica deve essere presa in considerazione. Dopo l’exeresi chirurgica totale, circa il 60-80% dei pazienti è libero da crisi epilettiche, con o senza terapia farmacologica.
Differente è invece l‘approccio nel caso in cui vi sia una emorragia sintomatica causata da angiomi cavernosi. Molti autori propongono l’approccio chirurgico aggressivo in quei angiomi cavernosi che si trovano in aree non eloquenti del SNC: in questi casi la rimozione chirurgica anche solo dopo un primo evento emorragico è la soluzione da scegliersi. In caso invece di lesioni in aree eloquenti o nell’emisfero dominante, l’atteggiamento può essere più cauto, stratificando i rischi e benefici di un approccio chirurgico che può comportare un non basso tasso di morbilità e mortalità postoperatoria. Come anticipato, gli angiomi cavernosi cavernoso sono delle lesioni dinamiche e il rischio di sanguinamento per anno dopo il primo evento aumenta in modo considerevole. Ad oggi le moderne tecniche neuroradiologico e chirurgico possono far diminuire la morbilità correlata alla chirurgia.

Tra queste vi sono tecniche di neuroimaging, utili per pianificare la migliore traiettoria chirurgica:
- l’fMRI (Risonanza magnetica funzionale): è una metodica di risonanza magnetica che studia le aree funzionali del SNC mediante il riconoscimento dell’attivazione neuronale di diverse zone anatomiche.
- la trattografia: in cui grazie alla rielaborazione di immagini DTI, è possibile ricostruire e quindi riconoscere vari fasci della sostanza bianca del SNC.
Oppure vi sono delle tecniche che aiutano il chirurgo in sala operatoria:
- neuronavigazone: è un apparecchio che, ricreando un modello da delle immagini di RM o TC, guida il neurochirurgo nella resezioni di lesioni cerebrali che non sono visibili a livello corticale.
- Ecografia intraoperatoria: aiuta il chirurgo a localizzare il cavernoma grazie agli ultrasuoni.
- Awake surgery: è una metodica di intervento a paziente sveglio. Durante l’operazione il neurochirurgo interagisce con il paziente al fine di testar alcune funzioni si verbali che motoria durante la chirurgia in zone eloquenti per questo tipo di funzioni.
- Brain mapping e stimolazione intraoperatoria: si stimolano durante l’intervento le zone della corteccia cerebrale anatomicamente critiche al fine di preservarne l’integrità e la funzione.
- Potenziali evocati intraoperatori: con l’ausilio del neurofisiologo, si monitorano in sala operatoria i segnali elettrici si di tipo somatosensoriale che motorio.
Molto importante da considerare è il timing della chirurgia rispetto all’evento emorragico. Soprattutto per i cavernomi del comprato infratentoriale, un solo evento emorragico non è indicativo per l’intervento nonché l’outcome clinico è migliore se la rimozione chirurgica viene effettuata da qualche giorno fino a settimane dopo l’evento ictale.
Altro trattamento possibile in caso di lesioni profonde o del tronco encefalico, in cui i rischi del trattamento chirurgico siano troppo elevati, è la radiochirurgia stereotassica con Gamma Knife.
La radiochirurgia stereotassica con Gamma Knife è una forma particolare di radioterapia che si esegue in un’unica somministrazione previa applicazione di un caschetto in anestesia locale. Permette di irradiare con alta energia ed estrema precisione un bersaglio senza che le strutture circostanti vengano danneggiate.

Alla luce degli incoraggianti risultanti in altre patologie vascolari del sistema nervoso centrale, radiochirurgia stereotassica è stata introdotta anche nel trattamento degli angiomi cavernosi. Il tasso di risanguinamento dopo il trattamento radiochirurgico è dell’11-15%/anno e scende all’1-2.5% dopo due anni con un tasso di complicanze del 15%.
Risultati del trattamento degli angiomi cavernosi
Gli angiomi cavernosi, se non rimossi totalmente, possono recidivare o come già detto, altri angiomi cavernosi possono nascere de novo. Quindi un paziente noto per angiomi cavernosi, dovrebbe sottoporsi ad almeno un controllo di RM a cadenza annuale.
La chirurgia è ad oggi l’unico trattamento con il quale è possibile rimuovere l’angioma cavernoso, abbassando drammaticamente il rischio di crisi epilettiche ed annullando il rischio di emorragia.
I risultati della chirurgia sono differenti in base alla localizzazione dell’angiomi cavernosi. Per quelli a localizzazione sovratentoriale nel 83-92% dei pazienti l’outcome neurologico dopo chirurgia è migliorato o stabile; il tasso di mortalità è quasi pari a zero, mentre l’incidenza di complicanze è di circa il 7%.
Per quanto riguarda invece i cavernomi del tronco, essi presentano una morbilità chirurgica ancora mediamente alta (intorno al 40%) mentre lo stato neurologico al follow up è solitamente peggiorato nel 15% dei pazienti rispetto al preoperatorio. Questo dato è dovuto sia alla anatomia critica del tronco encefalico dove si trovano importanti centri nervosi, sia alle difficoltà tecniche legate alla rimozione chirurgica di queste lesioni. L’exeresi completa dei cavernomi del tronco è possibile in circa il 91% dei casi ed è di fondamentale importanza in quanto si stima che il 62% dei residui di lesione possano presentare un nuovo episodio di sanguinamento.
Gestione del paziente affetto da angioma cavernoso intracranico
Il paziente affetto da angioma cavernoso intracranico deve essere consapevole di essere portatore di una patologia seria, ma benigna, che, se correttamente affrontata e trattata, può essere curata con l’obiettivo di ritornare ad una vita assolutamente normale.
Il trattamento degli angiomi cavernosi intracranici deve essere pertanto effettuato in Centri ad elevata specializzazione dove siano a disposizione tutte le risorse culturali, tecnologiche e l’esperienza necessaria per prendere le decisioni terapeutiche più idonee in ogni singolo caso e per eseguire l’eventuale intervento chirurgico nella massima sicurezza.

Dott. Nicola Boari - Neurochirurgo
Unità Operativa di Neurochirurgia e Gamma Knife — I.R.C.C.S. Ospedale San Raffaele — Milano Mail: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo. - Website: https://neurochirurgia.boari.net

Martedì, 24 Gennaio 2017 20:28

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