Consulenza Genetica

cavernomi sono trasmessi come carattere autosomico dominante. In  genere sono  ereditati da un genitore affetto. La gravità clinica è variabile ed è età dipendente, essendo condizionata essenzialmente dalle dimensioni, dalla localizzazione e dall’epoca di comparsa delle lesioni. Queste, infatti, tendono generalmente a comparire con il passare degli anni. Esiste, comunque, una percentuale variabile di soggetti che non svilupperanno mai lesioni anatomiche, pur essendo portatori di mutazioni, La malattia può esprimersi anche in sede extracerebrale (cute, retina, addome). La valutazione clinica in queste sedi può essere di valido aiuto soprattutto nei casi in cui lo studio in RM non sia disponibile o risulti negativo. Sarà compito del genetista, qualora questo aspetto non fosse già stato valutato dal clinico inviante, indagare ed indirizzare il paziente per valutazioni specifiche con particolare attenzione alle lesioni retiniche e cutanee.

Pertanto, le informazioni trasmesse con la consulenza genetica sono essenzialmente le seguenti:
a) La malattia si trasmette come carattere mendeliano autosomico dominante con espressività variabile e penetranza incompleta. Entrambe le caratteristiche sono età dipendenti, essendo condizionate  dall’epoca in cui si sviluppa la lesione anatomica e dal momento in cui questa si esprime  a livello clinico. Un soggetto ammalato ha la probabilità del 50% di trasmettere la mutazione ai figli, indipendentemente dal loro sesso. In una percentuale di casi, non ancora ben nota, le mutazioni hanno una origine “de novo”. Ciò significa che i  genitori non sono portatori costituzionali della mutazione ed il rischio di ricorrenza in altri figli è trascurabile, a meno che non si ipotizzi  una condizione di mosaicismo germinale. Con questo termine si intende la presenza della mutazione esclusivamente a livello delle gonadi di uno dei genitori, in una percentuale variabile di gameti. La trasmissione della mutazione non comporta automaticamente lo sviluppo di lesioni specifiche. Queste possono insorgere in epoche variabili oppure rimanere assenti per tutta la vita. (penetranza incompleta).
b)    Il 75% dei portatori di mutazione presenta sintomatologia clinica dopo i 20 anni. Il restante 25% resterà asintomatico per tutta la vita.
c)    I soggetti portatori di cavernomi multipli, negativi allo screening di mutazioni per i geni noti, sono da considerarsi potenzialmente affetti da forma familiare, vista l’esistenza di  un discreto numero di famiglie con cavernomi i cui geni non sono stati ancora identificati.
d)    Il test genetico va eseguito seguendo scrupolosamente le regole specifiche dettate dalla Informativa ai sensi degli artt. 13 e 79 del D. Lgs. 30/06/2003, n. 196  “Codice in materia di protezione dei dati personali” Autorizzazione al trattamento dei dati genetici del 22 febbraio 2007.
e)    L’identificazione di una mutazione costituzionale in un probando suggerisce l’estensione della diagnostica molecolare al nucleo familiare. E’ da valutare con i genitori l’opportunità di eseguire la ricerca di mutazioni in soggetti minori. Andrà valutata anche l’opportunità dell’ esame RM in caso di test genetico positivo e assenza di sintomatologia clinica. Per quanto riguarda la periodicità degli esami neuroradiologici in soggetti portatori di mutazioni  ma senza  lesioni anatomiche ad un primo esame neuroradiologico, questa resta ancora a discrezione del  neurologo e/o neuroradiologo.
f)    La diagnosi prenatale è possibile nelle famiglie in cui sia stata già evidenziata una mutazione costituzionale. Questa opzione deve essere discussa anche in termini etici.
Diagnosi Molecolare
La diagnosi molecolare è consigliata nei soggetti in cui sia presente almeno un familiare con la  malattia o in caso di cavernomi multipli. L’analisi di laboratorio deve essere preceduta dalla consulenza genetica e dalla sottoscrizione di un consenso informato.
Ad oggi sono noti tre geni responsabili della malattia:
–    KRIT1: localizzato in 7q21.2 (CCM1- MIM 116860).
–    MGC4607: localizzato in 7p13 (CCM2 – MIM 603284).
–    PDCD10: localizzato in 3q25.2-q27 (CCM3- MIM 603285).
Il locus CCM1 è responsabile del 40% circa delle forme familiari, mentre il locus CCM2 e il locus CCM3 sono responsabili rispettivamente del restante 20 e 40%. Le indagini molecolari del gene PDCD10 hanno evidenziato una percentuale di mutazioni più bassa del previsto, suggerendo la possibile esistenza di un quarto gene localizzato nel locus CCM3.
Trattandosi di una malattia eterogenea dal punto di vista genetico, è consigliabile, in prima istanza, uno studio di linkage con marcatori microsatelliti, per verificare l’eventuale associazione della malattia con uno dei tre loci noti. In caso di positività si potrà avviare lo screening di mutazioni del gene indicato dallo studio di linkage. Non sempre questo approccio è realizzabile a causa delle dimensioni ridotte delle famiglie o per la non informatività dei marcatori microsatelliti. In questi casi si procede con lo screening di mutazioni di un gene per volta . Il primo gene ad essere analizzato è KRIT1. Se l’indagine è negativa si procede con il gene MGC4607 ed infine con il gene PDCD10. In caso di esito negativo, si effettua uno studio con metodica MLPA (Multiple Ligation-Probe Amplification) che consente di rilevare riarrangiamenti genomici quali delezioni di singoli esoni o di regioni più ampie. Il risultato dell’MLPA potrà essere confermato laddove possibile, con la segregazione del riarrangiamento identificato all’interno della famiglia in esame e/o con studi sull’mRNA.
Qualora non si evidenzi alcuna mutazione, se l’albero genealogico è particolarmente esteso e presenta numerosi soggetti affetti e non affetti, è proponibile uno studio di linkage sull’intero genoma (Genome Wide Search) per l’identificazione di ulteriori loci-malattia.